摘 要：酸棗仁是中醫(yī)藥治療失眠的首選藥物，酸棗仁皂苷類成分是其主要活性成分。目前已從酸棗仁及酸棗其他部位中獲得51個皂苷類成分，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)不同主要分為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜類皂苷。隨著對酸棗仁皂苷類成分研究的不斷深入，主要發(fā)現(xiàn)其具有鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、抗腫瘤及心肌保護等廣泛藥理作用。鑒于神經(jīng)系統(tǒng)疾病對于人類健康危害日益嚴重，以及酸棗仁在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的重要作用，重點對酸棗仁皂苷類成分化學結(jié)構(gòu)類型進行系統(tǒng)歸納，同時對酸棗仁皂苷類成分在神經(jīng)系統(tǒng)方面的藥理作用進行綜述，以期為酸棗仁皂苷類成分的開發(fā)與利用提供科學參考。
神經(jīng)系統(tǒng)（nervous system）是人體內(nèi)最重要的調(diào)控系統(tǒng)，在人體各生命系統(tǒng)中起著主導作用。隨著現(xiàn)代人壓力日益增大，人口老齡化日益加劇，失眠、抑郁癥、阿爾茨海默病（AD）、帕金森病、缺血性腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病（nervous system disease）已成為嚴重危害人類健康的疾病。基于2003—2016年國內(nèi)各省失眠癥調(diào)查分析顯示，我國失眠癥的總體發(fā)病率為15.0%，并且年輕人的發(fā)病率較高[1]。失眠是抑郁癥重要誘因之一，抑郁癥是最常見的精神障礙之一，人群發(fā)病率為2%～3%，尤其在青少年人群中發(fā)病率最高[2]。中醫(yī)藥以其綠色安全、療效顯著的作用特點，被廣泛應用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療[3]。如以三七葉皂苷為主要原料的七葉神安片治療失眠的總有效率可達到88.9%[4]；人參皂苷Rb1已作為一種具有潛在治療AD藥物進行開發(fā)研究[5-6]。
酸棗仁為鼠李科棗屬植物酸棗Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou的干燥成熟種子[7]。《名醫(yī)別錄》中記載酸棗仁“治煩心不得眠，虛汗，煩渴，補中益肝氣”，酸棗仁是中醫(yī)藥臨床治療失眠的首選中藥[8]。目前從酸棗仁中分離鑒定出的化合物已經(jīng)超過130余種，包括皂苷、黃酮、生物堿、脂肪酸等類成分[9]。酸棗仁皂苷根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)不同又分為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜2種類型。現(xiàn)代藥理學研究表明，酸棗仁皂苷是其鎮(zhèn)靜安神的主要藥效成分，此外在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等方面亦表現(xiàn)出廣泛的藥理活性[10]。本文對酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)及其分布進行了系統(tǒng)歸納，同時對酸棗仁皂苷類成分在神經(jīng)系統(tǒng)方面的藥理作用進行綜述，為從酸棗仁皂苷中發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥提供科學參考。
1 酸棗仁皂苷類成分
從20世紀30年代開始，國內(nèi)外學者對酸棗的種子、果肉、葉片、根等不同部位化學成分進行了系統(tǒng)研究。到目前為止從酸棗仁及酸棗不同部位中共分離鑒定了51個皂苷類成分，其中四環(huán)三萜類皂苷20個，五環(huán)三萜類皂苷31個，且酸棗不同部位中皂苷類型明顯不同。
1.1 四環(huán)三萜類皂苷
四環(huán)三萜類皂苷是自然界廣泛存在的一類化合物，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗衰老、改善記憶等重要的藥理作用。達瑪烷型四環(huán)三萜皂苷是人參、三七、西洋參等名貴中藥的主要活性成分[11-12]。同屬于達瑪烷型的酸棗仁皂苷最早從酸棗仁（種子）中分離得到，同時也是酸棗仁中最重要的皂苷類成分。目前從酸棗仁中共分離鑒定了20個達瑪烷型皂苷，根據(jù)達瑪烷型母核結(jié)構(gòu)不同初步分為酸棗仁皂苷元型、C-16酮基型和C-17側(cè)鏈變化型3種類型。
1.1.1 酸棗仁皂苷元型 酸棗仁皂苷與人參皂苷、三七皂苷同屬于達瑪烷型四環(huán)三萜皂苷，但結(jié)構(gòu)上略有不同的是酸棗仁皂苷元（jujubogenin）母核上具有2個醚鍵，即分別在C-16位與C-30位、C-16位與C-23位，含有醚鍵的化學結(jié)構(gòu)通常較不穩(wěn)定，容易發(fā)生氧化反應。酸棗仁皂苷經(jīng)化學反應Smith-de May降解反應，可得到真正的酸棗仁皂苷元；如果用酸（5% H2SO4）水解，則得到次生物質(zhì)伊比林內(nèi)酯（ebelin lactone），具體結(jié)構(gòu)見圖1。
早在1978年，日本學者Otsuka等[13]從酸棗仁中分離得到酸棗仁皂苷A（jujuboside A，JuA，1）和酸棗仁皂苷B（jujubosideB，JuB，2）2種達瑪烷型皂苷，并利用酸水解和酶水解方法闡明JuA的糖基組成為阿拉伯糖基-木糖基-鼠李糖基-葡萄糖基1∶1∶1∶2，JuB的糖基組成為1∶1∶1∶1。之后國內(nèi)外學者陸續(xù)從酸棗仁中分離到10個與JuA、JuB苷元相同，但糖鏈結(jié)構(gòu)不同的達瑪烷型皂苷，分別是酸棗仁皂苷B1（jujuboside Bl，JuBl，3）、酸棗仁皂苷A1（jujuboside Al，JuAl，4）、酸棗仁皂苷C（jujuboside C，JuC，5）、乙酰酸棗仁皂苷B（acetyljujuboside B，6）、酸棗仁皂苷D（jujuboside D，JuD）。隨后經(jīng)王建忠等[14]又證明JuD與JuA1是同一化合物。劉朋朋[15]從酸棗仁中分離得到大棗皂苷I（zizyphus saponin I，7）、大棗皂苷II（zizyphus saponin II，8）、大棗皂苷III（zizyphus saponin III，9），這3種皂苷亦存在于大棗葉片中。2013年Wang等[16]和Lee等[17]分別從酸棗仁中分離得到酸棗仁皂苷I（jujuboside I，JuI，10）、酸棗仁皂苷A2（jujuboside A2，JuA2，11）。
1.1.2 C-16酮基型酸棗仁皂苷 C-16酮基達瑪烷型酸棗仁皂苷是一類結(jié)構(gòu)新穎的四環(huán)三萜類皂苷，其結(jié)構(gòu)特點是C-16位具有一個酮基取代，目前從酸棗仁中發(fā)現(xiàn)5個此類型皂苷。1999年Matsuda等[18]分離得到以原酸棗仁皂苷元（protojujubogenin）為母核的3個新達瑪烷型皂苷，分別是原酸棗仁皂苷A（protojujubosideA，PJuA，12）、原酸棗仁皂苷B（protojujuboside B，PJuB，13）、原酸棗仁皂苷B1（projujuboside B1，PJuB1，14）。PJuA在C-16位有酮基取代，除C-3位常見的糖基取代以外，其C-23位尚有一個葡萄糖基取代，是具有6個糖基取代的三萜皂苷。研究表明原酸棗仁皂苷元在β-葡萄糖苷酶催化下可脫水轉(zhuǎn)化為酸棗仁皂苷元。PJuA、PJuB、PJuB1苷元左側(cè)的糖鏈分別與之相對應的JuA、JuB、JuB1糖鏈完全一致。王建忠等[14,19]分離得到2個結(jié)構(gòu)新穎的達瑪烷型皂苷，分別是酸棗仁皂苷H（jujuboside H，JuH，15）、酸棗仁皂苷G（jujuboside G，JuG，16），令人驚奇的是JuH與JuA的糖鏈完全一致，JuG與JuB的糖鏈完全一致，初步推測JuH和JuG可能是JuA和JuB經(jīng)C-16位與C-23位含氧雜環(huán)開環(huán)后的反應產(chǎn)物。
1.1.3 C-17側(cè)鏈變化型酸棗仁皂苷 酸棗仁中還含有一類C-17側(cè)鏈具有細微變化的四環(huán)三萜類皂苷，該皂苷類成分在酸棗仁中為稀有皂苷。2003年白焱晶等[20]分離得到了1個結(jié)構(gòu)新穎的酸棗仁皂苷E（jujuboside E，JuE，17）。JuE與原酸棗仁皂苷同樣具有6糖基取代，并且C-23位與C-16位之間的醚鍵斷裂開環(huán)，更為奇特的是JuE的C-3位的糖鏈與JuA的完全一致。2013年Wang等[16]從酸棗仁中分離得到3個新結(jié)構(gòu)皂苷，酸棗仁皂苷II（jujuboside II，JuII，18）、酸棗仁皂苷III（jujuboside III，JuIII，19）、酸棗仁皂苷IV（jujuboside IV，JuIV，20）。JuII、JuIII、JuIV等皂苷特殊之處在于其苷元C-23位為R構(gòu)型，而酸棗仁皂苷元C-23位為S構(gòu)型。除此結(jié)構(gòu)變化之外，JuII結(jié)構(gòu)與JuB完全一致；JuIII與JuIV第5個環(huán)E環(huán)均為五元環(huán)，且JuIII的糖鏈與JuB完全一致；而JuIV的糖鏈與JuA完全一致。
酸棗仁中四環(huán)三萜類皂苷化學結(jié)構(gòu)見圖2。
1.2 四環(huán)三萜類皂苷的分布
通過對酸棗的種子、果肉、葉片、根等不同部位中的四環(huán)三萜皂苷類成分進行比較，發(fā)現(xiàn)其主要分布在酸棗種子（仁）中，而在酸棗果肉、葉片中分布極少，具體情況見表1。目前關(guān)于酸棗果肉、葉片中達瑪烷型四環(huán)三萜類皂苷報道較少，僅見于少數(shù)幾篇文獻報道。郭盛等[21]從酸棗果肉乙醇提取物中分離鑒定了2個達瑪烷型皂苷，大棗皂苷I和II。而酸棗葉中四環(huán)三萜類皂苷的報道僅見于2011年Guo等[22]利用HPLC-PDA-MS/ ELSD法從酸棗葉中分析鑒定出大棗皂苷I和II 2種達瑪烷型皂苷。
1.3 五環(huán)三萜類皂苷
五環(huán)三萜類皂苷是一類由30個碳原子組成的五環(huán)萜類化合物，其藥理活性廣泛，是一類極具研究和開發(fā)價值的天然產(chǎn)物[11]。從酸棗植物不同部位共分離鑒定了31個五環(huán)三萜類皂苷，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)不同主要分為齊墩果烷（oleanane）型、熊果烷（ursane）型、羽扇豆烷（lupane）型、ceanothane型4種類型。五環(huán)三萜類皂苷化學結(jié)構(gòu)見圖3。
1.3.1 齊墩果烷型 齊墩果烷型皂苷的基本碳架是多氫蒎的五環(huán)母核，母核上具有8個甲基取代，結(jié)構(gòu)修飾的位點主要集中在A環(huán)、C環(huán)和C-28位上[24]。目前從酸棗不同部位共分離得到7個齊墩果烷型皂苷，均呈游離狀態(tài)，分別是齊墩果酸（oleanolic acid，21）、齊墩果酮酸（oleanonic acid，22）、山楂酸（maslinicaicd，23）、3-O-順式-對香豆酰山楂酸（3-O-cis-p-coumaroyl maslinicacid，24），3-O-反式-對香豆酰山楂酸（3-O-trans-p-coumaroylmaslinic acid，25）、羥基齊墩果酸內(nèi)酯（hydroxyoleanonic acid lactone，26）、赤豆皂苷II（azukisaponin II，27）。
1.3.2 熊果烷型 熊果烷型皂苷結(jié)構(gòu)同齊墩果烷型基本一致，不同之處是熊果烷型皂苷在C-19位和C-20位上分別各有1個甲基。目前從酸棗不同部位共分離得到6個熊果烷型皂苷，分別是3-酮基熊果酸（3-ketoursolic acid，28）、熊果酸（ursolicacid，29）、坡模酮酸（pomonic acid，30）、坡模醇酸（pomolic acid，31）、科羅索酸（corosolicacid）/2α-羥基熊果酸（2α-hydroxyursolic acid）（32）、cecropiacicacid（33）。
1.3.3 羽扇豆烷型 羽扇豆烷型與齊墩果烷型不同之處是，其E環(huán)為五元碳環(huán)，且在E環(huán)C-19位有異丙基以α-構(gòu)型存在。目前從酸棗不同部位共分離得到12個羽扇豆烷型皂苷，分別是白樺脂酸（betulinic acid，34）、白樺脂醇（betulin，35）、麥珠子酸（alhpitolicacid，36）、樺木酮酸（betulonic acid，37）、羽扇豆醇（lupeol，38）、羅珠子酸甲酯（alphitiolcaicd methyl ester，39）、白樺脂酸甲酯（methyl betulinate，40）、platanic acid（41）、3-O-順式-對香豆酰麥珠子酸（3-O-cis-p-coumaroyl alphitolic acid，42）、3-O-反式-對香豆酰麥珠子酸（3-O-trans-p-coumaroyl alphitolic acid，43）、2-O-原兒茶酰麥珠子酸（2-O-protocatechuoylaliphitolic acid，44）、2α-羥基圓齒火棘酸（2α-hydroxypyracrenicacid，45）。
1.3.4 ceanothane型 ceanothane型皂苷結(jié)構(gòu)與羽扇豆烷型基本一致，E環(huán)均為五元環(huán)，不同之處是ceanothane型A環(huán)也是五元環(huán)。目前從酸棗不同部位共分離得到6個ceanothane型皂苷，分別是美洲茶酸（ceanothic acid，46）、表美洲茶酸（epiceanothicacid，47）、colubrinic acid/zizyberanalic acid（48）、異美洲茶酸（isoceanothic acid，49）、ceanothenicacid（50）、3-O-原兒茶酰美洲茶酸（3-O-protocatechuoyl ceanothic acid，51），其中表美洲茶酸首次從自然界中分離得到。
1.4 五環(huán)三萜類皂苷的分布
比較分析酸棗不同部位中五環(huán)三萜類皂苷的分布，表明五環(huán)三萜類皂苷在酸棗果肉中分布較多，這也是酸棗果肉味甚酸的重要原因。目前已從酸棗果肉分離鑒定了24個五環(huán)三萜類皂苷，其中齊墩果烷型6個、熊果烷型6個、羽扇豆烷型8個、ceanothane型4個。從酸棗仁中分離得到10個五環(huán)三萜類皂苷，其中齊墩果烷型2個、羽扇豆烷型6個、ceanothane型2個。從酸棗葉分離得到10個五環(huán)三萜類皂苷，齊墩果烷型2個、熊果烷型1個、羽扇豆烷型3個、ceanothane型4個。酸棗根部化學成分研究較少，僅從酸棗根部分離得到7個五環(huán)三萜類皂苷，其中羽扇豆烷型4個、ceanothane型3個。此外，羽扇豆烷型皂苷是酸棗中種類最豐富的一類五環(huán)三萜類皂苷，共發(fā)現(xiàn)12個，廣泛分布于酸棗的果肉、種子、葉和根部；而熊果烷型皂苷種類最少，共發(fā)現(xiàn)6個，大多數(shù)分布于果肉中，葉片中僅鑒定出1個。酸棗中五環(huán)三萜類皂苷的分布情況見表2。
2 酸棗仁神經(jīng)系統(tǒng)方面藥理活性
酸棗仁具有鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、抗腫瘤及心肌保護等多種藥理活性，廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等的疾病治療。含有酸棗仁的常用中藥復方如酸棗仁湯、歸脾湯、棗仁安神膠囊等，在臨床上被廣泛應用于失眠、健忘、焦慮、抑郁、神經(jīng)衰弱等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，具有明顯臨床療效[36-38]。回顧近年來酸棗仁的相關(guān)研究，酸棗仁在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出明顯的優(yōu)勢，因此本文著重對酸棗仁皂苷在神經(jīng)系統(tǒng)藥理方面研究進展進行簡要綜述。
2.1 鎮(zhèn)靜安神
失眠是由于交感神經(jīng)活性增高造成植物神經(jīng)功能紊亂，而引起一種具有慢性、復發(fā)性或持續(xù)性的睡眠障礙[39]。酸棗仁是中醫(yī)藥治療失眠的首選藥物，而酸棗仁皂苷類成分是其改善睡眠的主要活性成分[40]。目前酸棗仁皂苷治療失眠的藥理研究，主要集中于酸棗仁總皂苷（jujubosides）和JuA、JuB等單體成分研究方面。
2.1.1 酸棗仁總皂苷 酸棗仁皂苷類成分鎮(zhèn)靜催眠作用的研究最初以酸棗仁總皂苷為研究對象。陳百泉等[41]采用抖籠換能器法、玻板傾斜法及戊巴比妥鈉（pentobarbital sodium，PS）小鼠模型研究酸棗仁總皂苷（含總皂苷91.2%）鎮(zhèn)靜催眠作用，結(jié)果顯示酸棗仁總皂苷高、中、低劑量均能顯著抑制正常小鼠的活動次數(shù)，抑制苯丙胺的中樞興奮作用，顯著延長給予PS閾劑量的小鼠睡眠時間以及增加PS閾下劑量的入睡小鼠數(shù)量。Jiang等[42]比較了酸棗仁中總皂苷、總黃酮及總多糖的鎮(zhèn)靜安神作用，結(jié)果顯示酸棗仁中總皂苷和總黃酮均可顯著抑制小鼠行走時間及行走的穩(wěn)定性，顯著延長PS模型小鼠睡眠時間并提高入睡率。該研究同時表明酸棗仁總皂苷的鎮(zhèn)靜催眠作用明顯強于總黃酮，而酸棗仁總多糖則沒有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。Cao等[43]利用腦電圖和肌電圖研究了酸棗仁總皂苷對正常ICR小鼠睡眠參數(shù)的影響，結(jié)果表明酸棗仁總皂苷在日間可以顯著增加小鼠總睡眠和快速眼動睡眠時間（REM），而在夜間可以使處于亮光環(huán)境中的小鼠顯著增加總睡眠和非快速眼動睡眠時間（NREM）；同時PS治療模型和對氯苯丙氨酸（PCPA）誘導失眠模型研究結(jié)果提示，酸棗仁皂苷改善睡眠作用與其對血清素系統(tǒng)調(diào)控有關(guān)。目前酸棗仁總皂苷改善睡眠作用的研究，多使用經(jīng)乙醇粗提的酸棗仁皂苷部位，純度較低，化學成分復雜，只對藥效作用進行了簡單評價，未見其作用機制的深入研究。
2.1.2 JuA JuA是酸棗仁中含量最高的一種皂苷類成分[44]，同時JuA也是酸棗仁治療失眠的體內(nèi)效應成分之一[45]。青霉素鈉是通過γ-氨基丁酸（GABA）途徑發(fā)揮作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑[46]，Shou等[47]研究發(fā)現(xiàn)高劑量的JuA在體外可以顯著抑制由青霉素鈉導致的大鼠海馬CA1神經(jīng)元興奮狀態(tài)，同時可顯著降低海馬齒狀回顆粒細胞突觸后電位的興奮性和群體峰電位的振幅，初步推斷JuA是通過GABA途徑發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的[48]。之后Zhang等[49]研究了JuA在海馬神經(jīng)元中對谷氨酸（Glu）信號通路的調(diào)控作用，結(jié)果表明JuA可以顯著抑制Glu誘導細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，提示JuA具有類似鈣調(diào)蛋白拮抗劑三氟吡啦嗪（TFP）的神經(jīng)抑制作用。You等[50]利用半定量RT-PCR技術(shù)研究了JuA對大鼠海馬神經(jīng)元細胞γ-氨基丁酸A（GABAA）受體mRNAs表達的影響，結(jié)果顯示低劑量或高劑量JuA均可顯著影響GABAA受體mRNAs的α1、α5、β2亞型基因表達；同時JuA與地西泮相比成癮性較低，因此有望成為長期治療失眠癥的新藥。Wang等[51]利用UPLC/ESI-SYNAPT-HDMS和模式識別技術(shù)相結(jié)合表證JuA干預失眠的代謝通路輪廓，結(jié)果表明JuA給予黑腹果蠅失眠模型后，可使與失眠相關(guān)的代謝產(chǎn)物顯著向健康水平回調(diào)，JuA可能是通過調(diào)控抗壞血酸、色氨酸、淀粉-蔗糖、氨基糖-核糖、泛酸鹽-輔酶A、戊糖-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化等多種代謝途徑發(fā)揮其治療失眠作用。Wang等[52]研究亦證明JuA可以顯著增加海馬神經(jīng)元中GABA受體亞型mRNA的表達；更重要的是JuA可以下調(diào)腸黏膜系統(tǒng)中相關(guān)血清素細胞因子水平，從而干預腦神經(jīng)細胞間細胞因子網(wǎng)絡，推斷JuA改善睡眠的作用機制與褪黑素類似。綜上，JuA是酸棗仁中主要的活性成分，可明顯減少動物的自發(fā)活動，加快入睡速度，延長睡眠時間；JuA可調(diào)控多個代謝途徑從而改善睡眠質(zhì)量，同時JuA對“腸-腦軸”細胞因子網(wǎng)絡的調(diào)控機制，為闡釋其改善睡眠作用提供了一個嶄新的研究窗口。
2.1.3 JuB 隨著“微生物-腸-腦軸”對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病調(diào)控機制的逐漸明確[53]，腸道菌群日益成為研究酸棗仁皂苷類成分干預神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段。JuB是酸棗仁治療失眠的主要活性成分之一，同時也是JuA腸道菌群最重要的代謝產(chǎn)物之一[54]。Wang等[55]基于代謝組學和生物數(shù)據(jù)通路分析，結(jié)果表明JuB給予野生型黑腹果蠅失眠模型后，可以使其與失眠相關(guān)的12種差異代謝產(chǎn)物調(diào)向健康水平，可能是通過調(diào)控色氨酸代謝，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成，花生四烯酸代謝和苯丙氨酸代謝等途徑發(fā)揮治療失眠作用。與JuA不同的是，JuA治療失眠主要是通過調(diào)控糖代謝途徑，而JuB治療失眠則更多調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。Song等[56]應用HPLC-MS/MS分析技術(shù)也證明JuB是JuA最主要的腸道菌群降解代謝產(chǎn)物，同時利用實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應（RTFQ-PCR）技術(shù)，研究表明JuB可以增加海馬神經(jīng)元細胞膜表面GABAA受體表達的數(shù)量；同時增加氯離子通道開放的頻率，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用。以上研究表明，JuB作為JuA的腸道菌群代謝產(chǎn)物，更有可能是JuA進入人體后發(fā)揮改善睡眠作用的藥效物質(zhì)；同時也提示應該重視腸道菌群對酸棗仁皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要媒介作用。
2.2 抗抑郁
據(jù)世界衛(wèi)生組織預測，到2020年抑郁癥將成為危害人類健康的第二大類疾病。抑郁癥發(fā)病機制普遍認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）和5-羥色胺（5-hydroxytrptamine，5-HT）神經(jīng)活性或傳導功能低下引起的。目前對酸棗仁皂苷抗抑郁作用的研究主要集中在酸棗仁總皂苷。趙啟鐸等[57]通過小鼠強迫游泳和懸尾實驗，證明酸棗仁總皂苷（總皂苷質(zhì)量分數(shù)為53.75%）具有明顯的抗抑郁作用，能夠增強活動而減少小鼠的絕望不動時間。任利妍等[58]采用小鼠強迫游泳、懸尾等實驗，證明酸棗仁合歡方具有抗抑郁藥效，并初步確定酸棗仁總皂苷為酸棗仁合歡方的有效部位。已有大量研究證明酸棗仁具有抗抑郁作用，并指出酸棗仁抗抑郁的機制是通過減少前額葉5-HT和多巴胺含量而發(fā)揮作用的[59]。綜合以分析，酸棗仁皂苷也可能是通過調(diào)控5-HT途徑從而發(fā)揮抗抑郁作用。
2.3 抗焦慮
我國約4.1%的人在一生中會罹患焦慮癥，若長期不進行治療，有40%～50%的患者可能會進而演變成抑郁癥[60]。焦慮癥發(fā)病涉及到突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度的改變、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫功能紊亂等[61]。Peng等[62]將酸棗仁95%乙醇提取物ig給予焦慮癥模型小鼠后，進行黑白實驗（BWT）和迷宮實驗（EPM），結(jié)果發(fā)現(xiàn)酸棗仁提取物治療焦慮癥具有低劑量抗焦慮、高劑量鎮(zhèn)靜的特點。榮春蕾等[63]發(fā)現(xiàn)酸棗仁醇提物對甲狀腺片造成小鼠陰虛模型具有明顯的抗焦慮作用，其抗焦慮機制可能與提高小鼠腦內(nèi)GABA含量，增強GABAAR1表達，降低Glu含量和N-甲基-D-天冬氨酸受體1（NMDAR1）表達有關(guān)。現(xiàn)有研究初步證明了酸棗仁總皂苷抗焦慮的作用，但是其作用機制及發(fā)揮抗焦慮作用的活性成分尚待進一步闡釋。
2.4 改善記憶
輕度認知障礙以記憶功能障礙為特征，記憶功能障礙也是老年性癡呆的重要早期癥狀[64]。Zhang等[65]通過Y迷宮實驗和被動回避實驗（PAT）已經(jīng)證明酸棗仁總皂苷提取物（JuA和JuB總含量在9%以上）對酒精引起的記憶障礙小鼠有改善作用，并在一定程度上有助于提高小鼠的學習能力，并初步證實酸棗仁提取物中主要活性成分是JuA和JuB。
2.5 治療AD
近年來AD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，老年性癡呆癥患者中有約70%為AD。其發(fā)病機制主要有膽堿能學說和β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）學說[2]。2014年Liu等[66]首次通過側(cè)腦室注射JuA評價其對β-淀粉樣肽（1-42）（Aβ1-42）誘導的認知損害的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)JuA主要是通過降低海馬中Aβ1-42的水平，并且顯著抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）和NO的活性，從而達到緩解由Aβ1-42導致的小鼠學習和記憶的障礙，其研究結(jié)果表明JuA對AD有一定的治療效果，JuA有望開發(fā)為治療AD的新型天然藥物。
3 討論
酸棗為我國特有的野生藥用植物，資源蘊藏量巨大，而其種子——酸棗仁用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病已有數(shù)千年的歷史。自20世紀30年代，國內(nèi)外研究者開始對酸棗仁皂苷類成分、藥理作用等方面進行系統(tǒng)研究。從酸棗中共分離鑒定了51個皂苷類成分，其中達瑪烷型四環(huán)三萜類皂苷共20個，主要分布在酸棗仁（種子）中，而五環(huán)三萜類皂苷共31個，主要分布于酸棗果肉及葉中。酸棗仁皂苷類成分在鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、改善記憶、治療AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出顯著的活性。但是由于酸棗仁皂苷類成分本身不易獲得，現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理模型有限，皂苷類成分化學結(jié)構(gòu)復雜，導致目前酸棗仁皂苷類成分在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域研究進度較為緩慢。
蓬勃發(fā)展的合成生物學（synthetic biology）為解決酸棗仁皂苷類成分不易獲得的難題提供了新的技術(shù)手段。合成生物學于20世紀提出，是一種基于工程化設(shè)計理念，通過生物元件的挖掘與設(shè)計、元件和功能的組裝和集成、系統(tǒng)的優(yōu)化與適配，從而獲得符合預期目標的人造生命單元或系統(tǒng)，改造已存在的天然系統(tǒng)或者從頭合成全新的人工生命體系的新技術(shù)[67]。目前合成生物學在天然產(chǎn)物合成方面取得了突破性進展，尤其是青蒿素、紫杉醇及銀杏內(nèi)酯等萜類化學成分領(lǐng)域。如由于青蒿素含量較低、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，傳統(tǒng)的植物化學提取方法提取時間長、提取率較低，而利用合成生物學可以解決青蒿素生產(chǎn)中的這一難題，目前主要有生物全合成和生物半合成方法，可使青蒿素的總回收率達到46%，極大地推動了青蒿素工業(yè)化生產(chǎn)[68]。筆者研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁達瑪烷型皂苷結(jié)構(gòu)具有高度相似性，推測其合成路徑具有明顯的連續(xù)性，因此利用現(xiàn)代分子生物學技術(shù)闡明酸棗仁皂苷類成分合成路徑，通過合成生物學技術(shù)挖掘與設(shè)計生物元件，組裝和集成生物元件功能，定向合成酸棗仁皂苷類成分，將為其藥理作用機制研究提供豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。更進一步通過合成生物學技術(shù)改造酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)，豐富酸棗仁皂苷類成分類型，將為闡明酸棗仁皂苷類成分構(gòu)效關(guān)系提供強有力的技術(shù)手段。
“微生物-腸-腦軸”理論認為腸道微生物、腸道以及大腦3者間有著密切的信息交流，且腸道與腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙相調(diào)節(jié)作用[69]。皂苷類成分大多具有較長的糖鏈，在口服給藥后必然與腸道菌群、腸道發(fā)生復雜的相互作用，因此對于皂苷類成分的研究應該高度重視“微生物-腸-腦軸”的媒介作用。已有研究表明人參皂苷Compound K是人參皂苷腸道菌作用的主要代謝產(chǎn)物，比人參皂苷原型化合物具有更高的生物利用度，在AD和腦缺血的動物模型中，CompoundK具有明顯的神經(jīng)保護和認知增強作用[70]。Zhang等[54]通過大鼠腸道菌群研究亦證明JuA最終代謝產(chǎn)物是酸棗仁皂苷元，且酸棗仁皂苷元等腸道菌群代謝產(chǎn)物可能是發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用的真正有效成分。但酸棗仁皂苷腸道菌群代謝產(chǎn)物如何通過“微生物-腸-腦軸”調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的機制仍不明確，代謝產(chǎn)物穿越血腦屏障的能力及途徑尚不清楚。因此酸棗仁皂苷類成分藥理作用機制研究應立足現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，結(jié)合“微生物-腸-腦軸”理論最新研究成果，為闡明酸棗仁皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病機制探索新的研究方向。
皂苷類成分有高度復雜的化學結(jié)構(gòu)、不可預測的代謝反應及濃度較低的代謝產(chǎn)物，這些因素均極大限制了酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)鑒定及體內(nèi)作用機制研究，因此酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)鑒定研究迫切需要引入新技術(shù)。最新的液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，特別是不斷涌現(xiàn)的新型的質(zhì)譜檢測器，如混合高分辨率質(zhì)譜儀（HRMS）、四極桿飛行時間質(zhì)譜（Q-TOF）、線性離子阱質(zhì)譜儀（LTQ-Orbitrap）等，具有良好的靈敏度、高動態(tài)范圍和通用性，已成為分析未知產(chǎn)物的主要分析手段。再結(jié)合Mass Frontier、Compound Discoverer等質(zhì)譜結(jié)構(gòu)解析軟件可自動對質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行處理分析，預測碎片并提供碎片生成機制途徑，從而快速、便捷地將質(zhì)譜數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為化合物結(jié)構(gòu)信息，推測代謝產(chǎn)物、未知化合物結(jié)構(gòu)。液質(zhì)聯(lián)用等結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)為解決酸棗仁皂苷類成分及代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復雜性等問題提供了良好的技術(shù)方案。
隨著科學技術(shù)的不斷進步，各學科不斷融合發(fā)展，各種天然產(chǎn)物制備、結(jié)構(gòu)解析和藥理學研究模型等新型方法的不斷涌現(xiàn)，必將加快酸棗仁皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效成分及作用機制的研究，在很大程度上推動酸棗仁藥效物質(zhì)成分的研究進入嶄新的歷史階段。相信隨著酸棗仁皂苷類成分治療
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